Ambientada na década de 1960, Godfather of Harlem acompanha um dos períodos mais turbulentos da história americana. O enredo gira em torno de Bumpy Johnson (Forest Whitaker), o chefe de um grupo criminoso que regressa ao seu bairro após dez anos na cadeia. Para recuperar o controlo, envolve-se numa luta sangrenta contra uma das máfias italianas que controlam a atividade criminosa da cidade. Na eliminação da máfia genovesa, Bumpy vai aliar-se a Malcolm X, um homem que se encontra em ascensão política.

Vincent D’Onofrio (Daredevil) terá o papel de um ex-boxeur profissional de nome Vincent “Chin” Gigante, que trabalha para o chefe da família genovesa. Finge ter uma capacidade intelectual reduzida para ter vantagem contra os seus inimigos e evitar problemas com a polícia, mas, na realidade, é uma mente brilhante do crime e marca o início de uma nova geração de chefes da máfia americana. Vincent será o grande inimigo de Bumpy, contudo, partilham algo: ambos têm filhas rebeldes e problemáticas.